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        狙擊醫藥“偽創新”

        2021/7/21 8:09:00 來源: 評論(0)10004

        醫藥創新

        7月2日傍晚,醫藥行業投資者張則(化名)與很多業內人士一樣,已經習慣了監管層的“周五見”,但刷到國家藥監局審評中心(簡稱“CDE”)發布的“關于公開征求《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》意見的通知”(下稱《指導原則》)時,張則眼角微微抽搐了一下,并意識到醫藥行業將再次引發巨震。一瞬間也將他拉回到2015年震動醫藥界的《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》,其被稱“史上最嚴的核查”,當時大批藥企撤回了藥品注冊申請,藥品上市申報風氣為之一變。

        而上述《指導原則》中提到的“頭對頭”對比試驗直接降低了me-too藥物(具有自己知識產權的藥物,其藥效和同類的突破性的藥物相當)上市的可能性,從而影響新藥公司產品立項數量,也會減少CXO(醫藥研發及生產外包企業,包括CRO/CMO/CDMO,即合同研發服務組織、合同生產業務組織、合同研發與生產業務組織)公司可獲得訂單數目。生物制藥、CXO相關上市公司股價在《指導原則》公布后連續三個交易日全線暴跌。

        雖然后續上述公司止跌,但包括張則在內的行業人士明白,一些藥企已經進入臨床階段及剛被引入的me-too藥物將是“一地雞毛”。在近日的行業會議上,同濟大學附屬東方醫院腫瘤醫學部主任李進教授指出,此次CDE將出臺的政策,是為了防止不良的資本、CRO和藥企聯手挖“2030健康中國”的“墻腳”?!罢畬用鎽撜驹诟叩慕嵌茸鲰攲釉O計,制定一些法規或指導原則。只有讓醫藥行業走上健康的發展道路,‘2030健康中國’的理想才能夠早日實現?!?/p>

        中航基金監事會原主席、五加和分子醫學研究所有限公司副總經理董文政向21世紀經濟報道記者分析稱,當前醫藥行業一些“偽創新”現象有一定歷史原因,此前中國處于“缺醫少藥”狀態,仿制藥、“偽創新”應運而生,但在解決藥物可及性的同時也擠占了醫藥創新的空間,而沒有真正的創新,中國醫藥行業發展將受限,沒有競爭力無法立足于全球。

        免疫學家,新天域資本、尚珹資本特聘醫藥專家朱迅也強調,此次征求意見的指導原則雖然只專門指向抗腫瘤藥物,但以臨床價值為導向的藥物臨床研發并不僅限于抗腫瘤藥物,而是適用于所有適應癥的新藥研發。他呼吁所有入局者且行且珍惜、逐步由他律走向自律,形成中國新藥創制的良好生態。

        董文政也不否認me-too藥物仍存在臨床價值,但在國家推動創新藥的背景下,藥企必須做真正意義的創新,需要做me-better(在現有基礎上的突破和改良)甚至是First in class(能治療某個疾病的第一個藥),沒有創新布局的企業或者將被淘汰,或者是嘗試轉型為創新藥企的CMC(藥品的化學、制造和控制)生產企業。

        過去兩年國內創新藥行業受詬病最多的,就是存在大量熱門靶點重復研發的問題。甘俊攝

        “偽創新”扎堆

        “醫藥行業未來最大的痛點在于創新。目前中國整個醫藥行業的創新性還比較薄弱,真正有創新性的企業屈指可數,大部分是在模仿,近幾年是快速模仿。這種方式可以讓我們融入到國際生態,但是無法參與競爭?!睆V東省人民醫院終身主任吳一龍教授在一次行業會議上向21世紀經濟報道記者指出。

        據中投產業研究院發布的數據,2018年我國創新藥市場規模為1286億元,約占國內醫藥市場規模的5%;而據IMS Heath統計,2015年美國創新藥市場規模已占其醫藥市場規模的67%,日本為68%,歐洲為60%,相比之下中國創新藥市場規模占醫藥總體規模的比例嚴重偏低。

        實際上,過去兩年國內創新藥行業受詬病最多的,就是存在大量熱門靶點重復研發的問題。

        比如最近較為火熱的CAR-T細胞療法產品,目前臨床在研的CAR-T項目涉及靶點主要集中在CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等熱門靶點,其中,我國以CD19為靶點的CAR-T臨床試驗占比就超過了40%。

        另一扎堆嚴重的則是PD-1(L1)。7月5日,樂普生物PD-1普特利單抗新藥上市申請,獲得國家藥監局受理,成為第9款申報上市的國產PD-1。而在此前的6月,國內市場已經上市的PD-1(L1)中,包括信達生物、恒瑞醫藥、百濟神州、默沙東以及羅氏的相關產品,獲批了新的適應癥。

        李進進一步指出,除了PD-1/PD-L1,還有Claudin18.2,而胃癌和胰腺癌患者數量并不多,但是正在開發的、已經拿到批準的和正在準備申報的,將近18家;此外,FGFR、TIGIT、CD19甚至各種各樣的雙抗等都成為制藥企業扎堆的靶點,從數據總體來看,2020年總計458項抗腫瘤臨床研究有77%的原創,相較2014年以前都是仿制藥做生物等效性研究有了很大的改善。但大部分仍是改劑型,有的是僅改結構療效并沒有提高,多數集中老靶點,所以“77%的原創是打引號的原創”。

        加科思董事長王印祥在接受21世紀經濟報道記者采訪時指出,現在在整個的人類細胞當中容易成藥的靶點只占了30%左右,這些靶點在過去上百年當中做得差不多了,現在剩下的70%左右的靶點都是難成藥的靶點,越來越難做。這也是導致靶點扎堆研究的主要原因。

        科濟藥業董事長兼CEO李宗海用“靶點焦慮”來形容目前的現狀,并向21世紀經濟報道記者指出:“天然靶點就這么多,藥找不到靶點怎么辦?好一點靶點只能一擁而上,大藥企都有相關平臺,他們采取all in(都進入)的策略,先占領一席之地,看抗體哪一家大藥企沒有?”

        董文政指出,扎堆的“偽創新”造成了資源的浪費。2015年以來,在國內注冊開展的臨床試驗成指數級增加,2018年國內臨床數量甚至超過美國和歐洲。但飆漲的臨床中存在大量重復試驗和資源浪費現象,這對藥監部門的工作產生壓力,同時也占據了需要資本支持的真正的創新,對具備臨床價值的產品也同樣產生了“劣幣驅逐良幣”的效應。

        2020年CDE受理I類新藥超過500個,其中,首次注冊申報的超過160個,遠遠超過過去三年。這勢必會導致國內臨床試驗資源緊張的形勢更為加劇。

        在中國,大部分臨床試驗集中在各個領域的頂級研究中心,資源分布不均衡。對于新興生物制藥企業,由于加入研發賽道較晚,與這些頂級研究中心還沒有建立長期的合作關系,在同跨國藥企競爭有限臨床資源時,往往不占有優勢。與此同時,境外已上市藥品正加速申報在中國注冊的臨床試驗,這也將進一步擠占中國有限的臨床資源。

        跟風背后

        所謂me-too藥物,是在原研藥基礎上,再研發(改造)一款接近的藥物?!癿e-too藥就是看到別人走通了之后,再研發(改造)一款類似的藥物去走同樣的路,風險和難度大大降低。適應癥不變,只對化合物的結構做一點輕微變動,成為一個化合物,能規避專利就可?!眴⒚鲃撏锻顿Y合伙人唐艷旻向21世紀經濟報道記者介紹稱。

        此次CDE要求抗腫瘤藥物臨床試驗應做“頭對頭試驗”,這被解讀為國家要求后續臨床試驗要做到業界俗稱的me-better,但本質上來說也是從me-too藥物延伸而來,經過改造之后,其臨床效果明顯比首創藥“first in class”更好。

        2011年,浙江貝達藥業的肺癌靶向藥??颂婺嵘鲜?,療效超過國外原研藥厄洛替尼,打響了中國仿制藥從“me-too”到“me-better”的第一槍,被時任衛生部部長、中國科學院院士陳竺譽為“民生領域的兩彈一星”,也大大激勵了國內藥企研發創新藥的熱情。

        但長期以來,在中國me-too藥物仍是主流,藥企爭相入局,扎堆熱門靶點,me-better藥物實際上比較少,真正的me-better是需要靠臨床試驗數據說話的,更有甚者,部分me-too藥臨床效果其實還不如改造前的藥物,被稱為“me-worse”,曾任CDE審評九室(主要負責抗腫瘤藥物技術審評)主任、澤璟制藥藥物開發和注冊策略執行副總裁彭建認為這將嚴重損害患者利益。

        造成上述現象的原因,中國醫藥創新促進會執行會長宋瑞霖向21世紀經濟報道記者分析稱,這與我國基礎研發薄弱密切相關。

        澤璟制藥創始人、董事長兼CEO盛澤林也坦言,澤璟制藥還沒有做first in class,因為中國基礎科學還不到位。

        關于基礎研究的創新性知識,宋瑞霖指出,我國仍然依賴從領先國家,尤其是美國獲得輸出?,F代生命科學基礎領域特別是前沿基礎理論與技術創新大部分源自美國,我國多為改進式創新,一般是在已有產品或者已有技術的基礎上做出一定的創新,原創性理論、技術和產品較少。如近年來,我國在基因編輯技術方面取得了矚目的進展,論文總數和專利總數均接近美國水平。但基因編輯技術尤其是CRISPR/Cas9相關的核心專利基本都是掌握在其他國家手中。

        近五年來(2015年-2020年)中國的藥品專利申請和授權數量均穩居全球前二,其中,藥品專利申請數量占全球總數的比例為28.3%,而藥品專利授權數量占全球總數的比例為18.1%。盡管絕對數量較高,但相對于中國總體專利申請和授權數量而言,醫藥創新相關領域的占比仍然較低。中國醫藥創新相關的專利申請和授權數量占中國專利總量的比例不足7%,和瑞士、英國、美國15%-25%的比例相比還有較大差距。

        與此同時,宋瑞霖還指出,我國基礎研究占比偏低。從資金來源來看,來自政府的研發投入占比與全球生物醫藥領先國家普遍高于20%的水平相仿。但從資金用途來看,2020年中國基礎研究在研發總投入中的比例雖然達到了6%,但同全球生物醫藥領先國家普遍在15%以上的水平還有明顯差距;同樣,中國應用研究在研發總投入中的比例11%也遠遠落后于全球生物醫藥領先國家近20%的平均水平。

        根據Wind數據梳理2020年年報也可以發現,中國近400家A股醫藥公司研發占比較低,如絕對金額超過10億元僅有恒瑞醫藥、復星醫藥、邁瑞醫療、君實生物、上海醫藥、科倫藥業、健康元7家藥企。研發費用率超過10%的公司占比不到20%,研發費用率超過15%的公司占比不到10%。

        另外,化學制劑和生物藥行業這兩個行業132家公司合計營收接近4000億元(剔除規模較大的醫藥商業業務),研發費用合計超過320億元,研發費用率超過8%,但是銷售費用合計接近1200億元,銷售費用率接近30%。

        董文政向21世紀經濟報道記者指出,出現上述現象有其歷史原因。以往中國是為了解決缺醫少藥的問題,進行大量仿制,在此背景下,藥企也能獲得豐厚利潤,這也導致了中國藥企長期以來是以銷售型為主,銷售費用居高不下。而創新方面需要投入大量的資金與資源,還面臨巨大的失敗風險,但也有藥企意識到創新的重要性,部分企業開始布局風險及投入相對較小的me-too/me-better領域。

        而在此背后也有資本的推手,其中也不乏被CXO行業催熟的“license in”(產品引進)偽創新。在資本助推下,一些中小型生物技術公司、虛擬公司和個人創業者通過這一模式快速引進早期管線,利用成熟的CRO和國內規模龐大的患者群,快速推進臨床和商業化,作為“創新藥企”再談判進入醫保目錄,然后實現快速套現。

        在朱迅看來,創新藥本來就是一個少數人的游戲,但一些CRO公司加入后,演變成為資本的游戲。

        多部門出擊

        實際上,這種利用資本+CRO的創新模式也引起了監管層的關注,并出臺了要求真正科技創新的相關新規定。在新規下科創板首現撤單高峰,其中就有一些純license-in項目公司,業內分析這種模式是不容易通過科創板審核的。

        上述新規是指4月16日證監會發布的修改《科創屬性評價指引(試行)》的決定,要求申報企業同時符合下列4項指標的企業申報科創板上市:最近三年研發投入占營業收入比例5%以上,或最近三年研發投入金額累計在6000萬元以上;研發人員占當年員工總數的比例不低于10%;形成主營業務收入的發明專利5項以上;最近三年營業收入復合增長率達到20%,或最近一年營業收入金額達到3億元。

        “證監會反感這些快速造富的案例,尤其是基金拿出一筆錢來找兩人,買兩產品,馬上攢一個公司,很快地從零變成幾百億的市值,這不利于實實在在的創新。大家都去賺快錢去了,而且它沒有可持續性?!碧破G旻向21世紀經濟報道記者指出。

        除了證監會,國家衛健委在臨床上也對腫瘤藥物使用提出了進一步規范。

        6月28日,國家衛健委醫政醫管局印發《抗腫瘤藥物臨床合理應用管理指標(2021年版)的通知》(下稱《通知》),共涉及限制使用級和普通使用級抗腫瘤藥物的使用率、抗腫瘤藥物使用金額占比等6個指標。

        上述國家衛健委《通知》提到,對于具有新近上市的腫瘤藥,以及價格昂貴、經濟負擔重等特點的抗腫瘤藥,將會被列為限制使用。當限制使用級別的抗腫瘤藥物的使用率明顯增長時,需評估其用藥合理性。這對于創新藥企的抗腫瘤藥物入院而言,并非是一大利好。

        在李宗??磥?,創新藥尤其是腫瘤藥確實存在價格高昂等問題,為此如何降低成本,提高患者可支付性成為關鍵。

        禮來亞洲基金相關負責人也指出自體細胞治療等確實存在著成本、定價與患者可支付能力之間的一定矛盾?!凹毎委熓且环N特殊的藥物,計算其價值的時候也要整體地考慮病人的支出。如果細胞治療能夠帶來長期的獲益,甚至治愈一部分病人,那和傳統需要持續用藥的場景是不一樣的。另一方面,細胞治療企業本身也在不斷創新和進步,降低成本,提高可及性,甚至走向異體的細胞治療?!鄙鲜鲐撠熑酥赋?。

        李宗海也向21世紀經濟報道記者表示,一方面企業需要降低成本,另一方面在現有醫保支付體系下,還需要多種支付方式,如商業保險的加入。

        證監會卡住的是通道,衛健委從臨床、入院(價格)進行狙擊,而此次CDE則是掐住源頭,這場狙擊戰,將給中國源頭創新帶來直接的促進作用。

        “7月2日CDE文件對醫藥界的震撼,或不亞于當年‘7·22審核風暴’的威力?!币晃婚L期跟蹤醫藥行業的投資人向21世紀經濟報道記者指出。

        “7·22審核風暴”對醫藥行業投資人來說,仍是記憶猶新,“慘案”“風暴”是核心字眼,一紙臨床試驗數據核查公告《國家食品藥品監督管理總局關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告(2015年第117號)》號稱“史上最嚴的數據核查要求”,攪動了整個醫藥界,大小藥企,CRO公司、臨床試驗基地均涉事其中。

        “7·22審核風暴”針對的是藥品大規模數據造假,其直接結果是,超過85%的所謂“新藥”撤回申請。

        此次,CDE出手,針對的是腫瘤用藥。核心內容是要求新藥研發“以患者需求為核心,以臨床價值為導向”,劍指眼下國內創新藥靶點扎堆、“me-too”泛濫、低水平重復、缺乏真正的創新等問題。

        CDE指出,目前我國抗腫瘤藥物研發處于快速發展階段,新的治療手段進一步延長了腫瘤患者的生存期,惡性腫瘤呈現慢病化趨勢,這使得腫瘤患者對于藥物的安全性、治療體驗和生存質量,以及腫瘤受試者在臨床試驗中的體驗都有了更高的期望。

        在李宗??磥?,上述CDE《指導原則》相關意見將減少不必要的腫瘤醫療資源及資金浪費,更好地促進創新藥的發展。應該有利于科濟藥業等立足于開發創新藥以滿足腫瘤患者需求的企業。

        原國家食品藥品監督管理總局于2016年3月發布了《化學藥品注冊分類改革工作方案》,對新藥的定義從“中國新”提升至“全球新”,表明中國做真正創新藥的決心。

        國家藥品監督管理局副局長徐景和在此前的一個行業會議上向21世紀經濟報道記者表示,中國藥品監管部門始終將監管國際化作為我國實現從制藥大國到制藥強國的重要路徑之一。

        據2016年10月發布的《健康中國2030規劃綱要》提出,到2030年,中國要跨入世界制藥強國行列。

        徐景和表示,中國藥品監管部門積極推進中國藥品監管行動計劃的實施,建立了12個監管科學研究基地,首批9個項目,研究制定新工具、新方法、新標準103項,其中發布31項,遴選了117家國家重點實驗室,牽頭成立人工智能醫療器械和生物材料創新合作平臺,組織更多的資源和力量支持藥品醫療產業創新發展和藥品監管能力的提升。

        臨床價值導向

        雖然上述CDE《指導原則》沒有正式落地,但生物制藥、CXO相關上市公司在資本市場的反應立即顯現,尤其是CXO相關上市公司連續三個交易日股價巨幅下挫。

        對于市場的表現,泰格醫藥政策法規事務副總裁常建青認為“不可思議”:藥品審評中心的積極努力本應得到業界的鼓掌怎么就被市場徹底誤解了呢?

        常建青指出,“以臨床價值為導向”并不是新詞,早在2015年國務院發布的《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(即44號文)中明確指出:鼓勵以臨床價值為導向的藥物創新,優化創新藥的審評審批程序,對臨床急需的創新藥加快審評;對創新藥臨床試驗申請,重點審查臨床價值和受試者保護等內容。

        常建青向21世紀經濟報道記者指出,這個指導原則是對抗腫瘤藥物審評審批執行了近六年的理念的探索、實踐、積累作一個階段性總結,并以轉化成指導原則的形式發布,以便更好地幫助申請企業理解抗腫瘤藥物的研發應以臨床價值為導向而不是為研發而研發。

        “指導原則還提到,作用機制和靶點跟進的新藥,不斷改善安全性以及改進劑型或改進給藥方式等以改善治療體驗和便利性也都是一種創新,也許是更切合我們發展階段能給患者帶來臨床價值的創新?!背=ㄇ嘀赋?。

        彭建認為,臨床價值是基于解決臨床實踐過程中患者需求的東西,具體體現在:是否有現有治療,現有治療療效如何,現有治療安全性如何,現有治療的臨床適應性或者體驗性,患者能不能負擔。從指南的角度看,臨床價值包括了有效性、安全性、依從性、可及性,這四個方面有改善的都叫最佳?!皩τ谀[瘤藥的研發,就是要追求更優的治療,因為腫瘤患者的需求首先是存活?!?/p>

        從實際看,一些理性的資本也開始著眼從上述角度進行布局。

        如包括上述提到的禮來亞洲基金在內的資本進行相關投資時,將藥品的療效、安全性和給病人帶來的實際獲益等作為重點考慮因素。相較于以往,“熱錢”的盲目進入“創新”賽道,現在更多的資本也開始趨向于理性,部分資本及市場也開始意識到中國醫藥的“偽創新”“靶點熱”“賽道擁擠”。事實上,部分藥企在港股上市破發,近兩年似乎成為一個魔咒,有的生物醫藥股一上市便破發,股價一直“跌跌不休”。

        “破發”一度被市場解讀為是否真正創新、可持續發展的“試金石”。例如,科濟藥業上市當日破發,原因被解讀為科濟藥業BCMA靶點競爭激烈、CAR-T藥物可支付性、臨床/商業化進程慢問題等。

        對此,李宗海向21世紀經濟報道記者直言,對于破發并沒有太多的擔心,認為這實際是資本市場的誤讀,市場對產品理解需要一段時間。

        李宗海舉例稱,CAR-T產品處于一期臨床看起來是很早,但事實并非如此“我們實體瘤已經報了二期臨床,目前進入二期樣本量比較少,所以整個產品開發周期比傳統藥物短很多?!?/p>

        從事CAR-T與細胞免疫治療研究的南京師范大學生命科學學院教授郭志剛也指出,對于傳統的藥物研發來講,研發階段通常先考慮藥物的有效性,然后再考慮安全性。但CAR-T直接攻擊目標細胞,有效性通常較好。因此CAR-T在研發階段最主要考慮的是安全性。

        未來如何走?

        董文政向21世紀經濟報道記者指出,上述臨床價值導向實際也是與國際接軌。這個指導原則是對2017年美國藥監局以及2020年ICH(國際人用藥品注冊技術協調會)相關藥物臨床開發指導原則的呼應,進一步促進國內腫瘤藥物臨床研究的規范化。

        2017年,美國藥監局發布了以患者為核心的藥物研發指導原則的制定計劃。2020年11月,ICH通過了以患者為核心的藥物研發議題文件,圍繞患者信息反饋的收集、分析的方法學和工具開發制定指導原則。中國于2017年加入ICH,又于2018年進一步成為管理委員會成員國,不久前又獲得連任。

        在靶點扎堆、賽道擁擠、與國際規則接軌等背景下,“PD-1”們怎么辦?

        董文政認為,探索與新藥的聯合應用方案,以拓展更廣泛的適應證并積極開拓全球市場或是布局相關賽道企業未來的出路之一。

        據了解,目前已上市的四款國產PD-1也在這期間緊鑼密鼓的獲批新適應證,并且積極開展與其它企業產品的聯合用藥試驗。

        “實際上,這仍是以上述提到的臨床價值為主。一方面要探索不同患者適用不同的聯合用藥方案;另一方面,也要關注未被滿足的臨床需求。這兩點或許可以成為接下來進場企業,或是已上市產品的競爭空間?!倍恼赋?。

        亞盛制藥董事長、CEO楊大俊指出,PD-1可能是特例,雖然百濟神州的PD-1是美國第五個以后的上市產品,它仍有臨床需求或者市場需求,包括聯合治療等,為此諾華仍斥資22億美元買入。但同時楊大俊也指出一個現實問題:現在做PD-1很順利,等到市場上,已經是第10個了,你還賣什么呢?不要做到臨床三期或者說要上市了,才發現競爭對手藥更好更便宜,市場上賣不動就晚了。

        實際上,亞盛制藥也遇到類似情況?!霸缭?015年亞盛制藥布局的c-Met仍很新,在當年的前10,但后面的臨床數據很難做,再回過頭來想做c-Met篩選的時候,別人已經有三個要上市了,我們已經晚了?!睏畲罂√貏e強調,在此情況下,企業一定要及早調整方向。

        據了解,在不久前,恒瑞醫藥50周年慶的時候,恒瑞醫藥已經宣布終止Claudin18.2(抗原發性胃癌和胰腺腫瘤藥物的分子靶點)的研發,該研發進行為臨床試驗一期。截至2021年4月底,國內約有25款靶向Claudin18.2的在研藥物,類型覆蓋了單抗、雙抗、ADC、CAR-T,其中有14款進入臨床階段(包括研究者發起試驗IIT),但我國原發性胃癌和胰腺癌的患者偏少。

        東吳證券認為,目前我國正在從fast-follow向first-in-class轉變的過程中,指導原則的發布讓行業轉型的陣痛期提早來臨,更有益于創新環境的改變,倒逼藥企加速創新,未來Me better藥更受審評青睞。

        董文政認為,CDE上述指導原則實際上也是加速藥企回歸理性的步伐,“及時止損”,未來企業發展也將出現“分化”?!霸谒幬锍钟腥艘巹t下,此前沒有積極布局真正創新藥的企業,未來可能會轉型為創新藥的CMC?!?/p>

        朱迅則強調,現在的Biotech(生物制藥)需要從實質規模的小公司、市值虛高的大公司,轉變成為實質的大公司來支撐市值。Biotech公司一定要完成升華,沖出現在的me-too、me-better、biosimilar、fast follow窘境,由license in向license out,由大中華區市場向全球市場、由當下高度同質化向差異化的未滿足臨床需求發展。

         

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